Участвуя в революционной деятельности, в том числе в Первой русской революции, под руководством легендарного Камо, Серго (такой псевдоним Григорий получил от товарищей) неоднократно арестовывался и ссылался, но не терял бодрости духа. Вернувшись из очередной ссылки после Февральской революции в Петроград, Орджоникидзе был избран членом Исполкома Петросовета, участвовал в организации и проведении Октябрьской революции. Во время Гражданской войны Серго проявил себя героически: участвовал в установлении советской власти в южных районах, вел партизанскую борьбу против белогвардейцев Деникина, организовывал свержение контрреволюционных националистических правительств Грузии, Азербайджана и Армении. 

После Гражданской войны Орджоникидзе занимался занимался восстановлением управления и хозяйства, сначала в качестве наркома Рабоче-крестьянской инспекции и председателя ЦКК ВКП(б), а затем в должностях председателя ВСНХ и наркома тяжелой промышленности. Его усилиями страна успешно выполнила первые два пятилетних плана развития народного хозяйства – было построено более 6000 новых предприятий. За успехи Серго был включен в состав Политбюро ЦК ВКП(б) и Президиум ЦИК СССР. Орджоникидзе предстояло еще многое сделать, однако не выдержало здоровье. 

18 февраля 1937 года Серго Орджоникидзе не стало вследствие инфаркта.